Mở mang bờ cõi phía nam
Tháng 5 năm Quý Tỵ (1593) biết quân Trịnh Tùng đã đánh tan quân Mạc, lấy lại được Đông Đô, Nguyễn Hoàng liền đưa quân ra yết kiến vua Lê. Vua Lê ngợi khen công lao trấn thủ đất phía Nam, tấn phong Nguyễn Hoàng làm Đô đốc phủ tả đô đốc chưởng phủ sự Thái úy Đoan quốc công.
Nguyễn Hoàng từng lưu lại miền Bắc với vua Lê - Chúa Trịnh gần 8 năm, nhiều lần ông đem quân đi đánh dư đảng nhà Mạc ở Kiến Xương (Thái Bình), Hải Dương, lập được nhiều chiến công. Ông cũng nhiều lần theo vua Lê lên hội khám với nhà Minh ở trấn Nam Quan để nhận sắc phong.
Năm Kỷ Hợi (1599), vua Lê Kính Tông tấn phong Nguyễn Hoàng làm Hữu tướng. Năm đó, nhân có vụ quân binh chống lại vua Lê, chúa Trịnh, Nguyễn Hoàng lại trở về Thuận Hóa, từ đó ông lo phát triển cơ sở, mở mang bờ cõi phía nam.
Năm Canh Tý (1600), sau khi trở lại Thuận Quảng, Nguyễn Hoàng cho dời dinh sang phía đông Ái Tử, gọi là Dinh Cát. Năm sau (1601) cho xây chùa Thiên Mụ. Năm Tân Hợi (1611), quân Xiêm xâm lấn biên giới, Nguyễn Hoàng sai Văn Phong đem quân đi đánh, lấy được đất đặt làm phủ Phú Yên.
Tháng 6 năm Quý Sửu (1613), Nguyễn Hoàng bị bệnh, yếu, ông cho triệu Nguyễn Phúc Nguyên (từ Quảng Nam) về, trước giường bệnh, ông bảo con và các cận thần rằng: "Ta với các ông cùng nhau cam khổ đã lâu, muốn dựng nên nghiệp lớn. Nay ta để gánh nặng lại cho con ta, các ông nên cùng lòng giúp đỡ, cho thành công nghiệp".
Rồi Nguyễn Hoàng cầm tay con trai thứ sáu dặn bảo: "Làm con phải hiếu, làm tôi phải trung, anh em trước hết phải thân yêu nhau. Con mà giữ được lời dặn đó thì ta không ân hận gì".
Ông nói thêm: "Đất Thuận Quảng phía Bắc có núi Ngang (Hoành Sơn) và sông Linh Giang (sông Gianh) hiểm trở, phía Nam có núi Hải Vân và núi Đá Bia (Thạch Bi Sơn) vững bền. Núi sẵn vàng sắt, biển có cá, muối, thật là đất dụng võ của người anh hùng. Nếu biết dạy dân luyện binh để chống chọi với thiên tai địch họa thì đủ xây dựng cơ nghiệp muôn đời. Ví bằng thể lực không địch được, thì cố giữ vững đất đai để chờ cơ hội, chớ đừng bỏ qua lời dặn của ta".
Định hướng cơ nghiệp cho dòng họ
Để mở rộng bờ cõi, từ năm Tân Hợi (1611) Nguyễn Hoàng đã thực hiện cuộc Nam tiến lần đầu tiên sau khi trấn giữ đất Thuận Quảng, tiến chiếm đất từ đèo Cù Mông (bắc Phú Yên) cho tới đèo Cả (bắc Khánh Hòa) của vương quốc Champa khi đó đã suy yếu, lập thành phủ Phú Yên.
Cho đến lúc ông mất, giang sơn họ Nguyễn trải dài từ đèo Ngang (phía nam Hà Tĩnh) qua đèo Hải Vân tới núi Đá Bia, gần đèo Cả, bây giờ là vùng cực nam tỉnh Phú Yên, giáp tỉnh Khánh Hòa.
Suốt 55 năm trấn thủ đất Thuận Quảng và hơn 60 năm chinh chiến, Nguyễn Hoàng đã chứng tỏ là nhà chính trị khôn ngoan, vừa là một vị tướng thao lược. Với tấm lòng nhân đức và sự khéo léo, ông đã thu phục được hào kiệt, vỗ yên dân chúng trước sau theo phò nhà Lê trung thành.
Những lời dặn dò với con trai kế vị như một lời di huấn chính trị thấm sâu của người cha, đã trở thành định hướng lâu dài cho cơ nghiệp của dòng họ mà thực tế lịch sử đã để lại. Các đời chúa Nguyễn (con cháu của Nguyễn Hoàng) đã ra công gắng sức giữ vững vùng đất ở phía Nam đến tận Cà Mau thành một vùng trú phú thịnh vượng.
Ông qua đời lúc 89 tuổi. Nguyễn Phúc Nguyên lên kế vị. Lễ tang được tổ chức theo nghi thức bậc đế vương, an táng tại núi Thạch Hãn (Hải Lăng, Quảng Trị). Ông được vua Lê tặng: "Cần Nghĩa công" thụy là Cung Ý. Về sau, cải táng về núi La Khê (miếu Nguyên Lập, huyện Hương Trà, Thừa Thiên Huế).
Lăng mộ của ông hiện nay vẫn còn. Vua Gia Long đặt tên là Trường Cơ, truy tôn là "Triệu Cơ Thùy Thống Khâm Minh Cung Y Cần Nghĩa Đạt Lý Ứng Chiêu Hựu Diệu Linh Gia Dụ Hoàng Đế", miếu hiệu là Thái Tổ. Vua Minh Mạng đổi tên núi La Khê thành Khái Vận Sơn.
