Điều trị ung thư phổi bằng thuốc đích thế hệ 3

Ở Việt Nam, bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV có đột biến EGFR thường được điều trị bằng các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR TKIs) thế hệ 1 (Gefitinib, Erlotinib) và thế hệ 2 (Afatinib). Các thuốc này rất có hiệu quả so với hóa chất, tuy nhiên trung bình 9 - 13 tháng bệnh nhân sẽ bị kháng thuốc. Nguyên nhân chủ yếu (50 - 60%) gây ra sự kháng thuốc là sự xuất hiện của đột biến kháng thuốc T790M và lúc này, bệnh nhân sẽ được điều thuốc EGFR TKI thế hệ thứ 3 (osimertinib).

Đánh giá bệnh tiến triển (kháng thuốc): Thời điểm đánh giá đáp ứng thuốc sau 2 tháng điều trị đích, sau đó định kỳ mỗi 3 tháng. Bệnh nhân xuất hiện triệu chứng bất thường, ví dụ như đau đầu thì cần chụp CT, MRI não đánh giá di căn não… Bệnh tiến triển khi kích thước tổn thương đích (khối u, vị trí di căn) tăng 20% kích thước hoặc xuất hiện các tổn thương di căn mới.

Xét nghiệm T790M: Khi xác định là bệnh tiến triển, bác sĩ sẽ chỉ định xét nghiệm đột biến gene kháng thuốc T790M. Nếu có đột biến, bệnh nhân sẽ được điều trị thuốc đích thế hệ 3 (osimertinib). Vì đột biến T790M đa số là đột biến phát sinh trong quá trình bệnh nhân điều trị thuốc đích thế hệ 1, 2 nên không sử dụng mẫu u ban đầu để xét nghiệm. Có 2 cách xét nghiệm T790M:

Bằng mẫu mô/tế bào học: Đột biến EGFR T790M đã được tìm thấy ở nhiều vị trí khối u, bao gồm phổi, hạch bạch huyết, xương, gan và não. Tuy khả năng phát hiện đột biến T790M mô cao hơn xét nghiệm qua mẫu máu, nhưng độ nhạy cũng chỉ khoảng 80%, có nghĩa là trung bình 100 người có đột biến T790M thì chỉ phát hiện được 80 có đột biến qua xét nghiệm vì nhiều nguyên nhân như mẫu mô sinh thiết không đủ, có nhiều quần thể tế bào khác nhau trong cùng một khối u. Hơn nữa, không phải lúc nào cũng sinh thiết mô được: ví dụ ung thư phổi di căn não, sinh thiết u não rất nhiều nguy cơ…

Xét nghiệm bằng mẫu máu: Khối ung thư phổi có thể tiết ra các ADN tự do (ctDNA) vào trong máu. Vì vậy, người ta có thể lấy máu để thu gom các ADN lại và xét nghiệm đột biến gene T790M. Tuy nhiên, không phải khối u nào cũng có ADN lưu hành trong máu và nếu có thì không phải người nào cũng đủ ADN để xét nghiệm đột biến. Vì vậy, độ nhạy của xét nghiệm đột biến T790M mẫu máu thấp hơn trong mẫu mô.

Điều kiện điều trị Osimertinib: Tỷ lệ đột biến T790M dao động khoảng 50 - 60%. Như vậy, theo lý thuyết sẽ có 50 - 60% bệnh nhân đủ điều kiện điều trị osimertinib khi bị kháng thuốc EGFR TKIs thế hệ 1, 2. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu của Nhật Bản, tỷ lệ đột biến T790M trong nghiên cứu là 30,7 %. 90% bệnh nhân có đột biến T790M được điều trị Osimertinib. Như vậy, chỉ 1/4 bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR kháng thuốc đích thế hệ 1, 2 nhận được điều trị Osimertinib.

Theo khuyến cáo, bệnh nhân ung thư phổi kháng thuốc EGFR TKIs thế hệ 1, 2 được điều trị osimertinib khi bệnh nhân có đột biến T790M. Nhưng thực tế ở Việt Nam, trong một số hoàn cảnh cụ thể đối với từng bệnh nhân, bác sĩ có thể thực hiện điều trị luôn osimertinib mà không xét nghiệm đột biến T790M vì ở nước ngoài, xét nghiệm T790M dương tính là điều kiện để bảo hiểm chi trả. Tuy nhiên, ở Việt Nam, bảo hiểm chưa chi trả cho thuốc osimertinib.

Ngoài ra, trung bình để thực hiện một sinh thiết mô + chờ đợi kết quả giải phẫu bệnh + mẫu mô nào đủ điều kiện mới được làm đột biến gene T790M, thời gian phải mất 2 tuần - 1 tháng. Xét nghiệm mẫu máu khoảng mất 10 ngày, tuy nhiên, tỷ lệ phát hiện đột biến T790M khá thấp, nếu âm tính bệnh nhân phải sinh thiết lần 2, 3. Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối tiến triển khá nhanh, một số trường hợp nặng không thể chờ đợi được.

Tỷ lệ âm tính giả của xét nghiệm (bệnh nhân T790M dương tính nhưng xét nghiệm âm tính).

Như vậy, vì nhiều lý do, bác sĩ trực tiếp điều trị cho bệnh nhân có thể cân nhắc khả năng dùng osimertinib khi bệnh nhân có dấu hiện tiến triển mà không xét nghiệm. Bác sĩ sẽ đánh giá đáp ứng với thuốc sau khoảng 6 - 8 tuần. Nếu bệnh nhân đáp ứng, bác sĩ sẽ tiếp tục điều trị osimertinib. Nếu bệnh tiến triển, bệnh nhân sẽ được chuyển sang hóa chất.

Tuy nhiên, vì chưa có hướng dẫn cụ thể nên việc lựa chọn điều trị osimertinib với bệnh nhân kháng thuốc đích thế hệ 1, 2 trong điều kiện không có xét nghiệm đột biến gene sẽ tùy thuộc vào quyết định của bệnh nhân khi được bác sĩ giải thích đầy đủ.

ThS.BS Trịnh Thế Cường (Khoa Hóa trị liệu, Bệnh viện E)