DNA trong mỗi tế bào liên tục bị tổn thương. Nếu các lỗi này không được sửa chữa, chúng có thể tích tụ và làm tăng nguy cơ ung thư hoặc các bệnh di truyền.
Trong số những thành phần tham gia sửa DNA có nhóm protein gọi là RAD51 paralogs. Các gene mã hóa chúng đã được biết đến từ lâu, nhưng cách các protein thực sự hoạt động vẫn là một khoảng trống lớn trong sinh học phân tử.
Nhóm nghiên cứu tại Francis Crick Institute vừa giải được phần quan trọng của câu đố này bằng cách kết hợp trí tuệ nhân tạo, kính hiển vi điện tử lạnh và kỹ thuật quan sát từng phân tử.
Đầu tiên là AlphaFold3, hệ thống AI có khả năng dự đoán cấu trúc ba chiều của protein từ trình tự axit amin.
Tiếp theo là cryo-EM, kỹ thuật làm lạnh mẫu sinh học cực nhanh rồi dùng kính hiển vi điện tử để dựng lại cấu trúc ở độ phân giải rất cao.
Cuối cùng là kỹ thuật quan sát từng phân tử, cho phép các nhà khoa học theo dõi cách protein tương tác với DNA theo thời gian thực.
Luke Greenhough, nhà nghiên cứu trong nhóm cho biết, sự kết hợp này cho phép họ không chỉ nhìn thấy cấu trúc của các protein mà còn quan sát “cỗ máy” hoạt động.
Kết quả cho thấy RAD51 paralogs không tạo thành một phức hợp đơn giản như một số mô hình trước đây từng giả định.
Các protein tạo ra 2 phức hợp có liên quan chặt chẽ, mỗi phức hợp gồm 4 tiểu đơn vị.
Những phức hợp này tham gia vào việc lắp ráp và “đóng nắp” các sợi RAD51 trên DNA. Đây là bước quan trọng để ổn định cấu trúc sửa chữa DNA và giúp tế bào xử lý các đứt gãy nguy hiểm.
Nói cách khác, các protein này không đơn giản là những linh kiện riêng lẻ. Chúng tập hợp thành những cấu trúc có tổ chức, kiểm soát cách bộ máy sửa DNA được hình thành và hoạt động.
Phát hiện này cũng giúp giải thích vì sao những đột biến nhất định trong RAD51 paralogs có thể phá vỡ khả năng sửa chữa DNA.
Các gene RAD51 paralogs nằm trong cùng “mạng lưới phòng thủ” với BRCA1 và BRCA2. Khi mạng lưới này bị hỏng, tế bào có thể tích lũy tổn thương DNA và trở thành ung thư.
Việc hiểu chính xác cấu trúc của các phức hợp sẽ giúp các nhà nghiên cứu xác định đột biến nào thực sự phá hỏng chức năng protein và bằng cách nào.
Điều này cũng có ý nghĩa đối với các thuốc nhắm vào tế bào ung thư có khiếm khuyết sửa DNA, chẳng hạn nhóm thuốc ức chế PARP.
Stephen West, trưởng phòng thí nghiệm DNA Recombination and Repair tại Crick gọi đây là lời giải cho một “câu đố kéo dài 20 năm”, nhưng đồng thời nhấn mạnh rằng tiến bộ này chỉ trở nên khả thi nhờ những bước tiến gần đây của công nghệ.
Nghiên cứu cho thấy trong sinh học hiện đại, đôi khi vấn đề không phải thiếu dữ liệu mà là con người chưa có công cụ đủ mạnh để nhìn thấy điều đang diễn ra.
