Các nhà khoa học tại Đại học Barcelona và Đại học Oregon phát triển một phương pháp sử dụng những đoạn DNA được thiết kế đặc biệt để can thiệp vào gene PCSK9, một protein đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát cholesterol LDL, thường được gọi là "cholesterol xấu".
Kết quả được công bố trên tạp chí Biochemical Pharmacology. Nghiên cứu do các giáo sư Carles J. Ciudad và Verònica Noé thuộc Đại học Barcelona cùng Nathalie Pamir từ Đại học Oregon dẫn đầu.
Cholesterol LDL lưu thông trong máu được các tế bào hấp thụ nhờ những thụ thể LDL (LDLR) nằm trên bề mặt tế bào. Các thụ thể này hoạt động như những "cửa thu gom", giúp lấy cholesterol ra khỏi máu.
PCSK9 làm giảm số lượng các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào. Khi PCSK9 hoạt động mạnh, ít thụ thể LDL hơn được duy trì, khiến cholesterol xấu tồn tại lâu hơn trong máu.
Lượng LDL cao kéo dài có thể thúc đẩy hình thành các mảng xơ vữa bên trong thành động mạch, làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và nhiều bệnh tim mạch khác.
Để chặn PCSK9, thay vì sử dụng thuốc tác động trực tiếp lên protein này, nhóm nghiên cứu tìm cách can thiệp sớm hơn, ngay ở cấp độ gene.
Họ sử dụng hai phân tử PPRH có tên HpE9 và HpE12 được thiết kế để nhắm vào các vùng khác nhau của gene PCSK9. Khi gắn vào DNA mục tiêu, chúng có thể cản trở quá trình phiên mã - bước tế bào sử dụng để tạo RNA từ thông tin di truyền.
Nhờ đó, lượng RNA và protein PCSK9 giảm xuống, trong khi số lượng thụ thể LDL tăng lên, giúp tế bào thu nhận nhiều cholesterol hơn từ máu.
GS Carles J. Ciudad giải thích rằng các phân tử HpE9 và HpE12 được thiết kế để liên kết đặc hiệu với những trình tự polypyrimidine nằm ở các exon 9 và 12 của PCSK9. Sự liên kết này có thể cản trở hoạt động của RNA polymerase hoặc ngăn các yếu tố phiên mã gắn vào DNA.
Trong hai phân tử, HpE12 cho kết quả nổi bật nhất.
Khi thử nghiệm trên tế bào gan người HepG2, HpE12 làm giảm lượng RNA của PCSK9 tới 74% và lượng protein PCSK9 tới 87%. Nhóm nghiên cứu tiếp tục thử nghiệm trên những con chuột được biến đổi gene để sản xuất PCSK9 của người.
Kết quả cho thấy chỉ một mũi tiêm HpE12 làm giảm khoảng 50% lượng PCSK9 trong huyết tương và giảm 47% cholesterol vào ngày thứ ba sau điều trị.
Theo nhóm nghiên cứu, kết quả cho thấy việc làm giảm PCSK9 bằng PPRH có thể tăng lượng thụ thể LDL trên tế bào, từ đó giúp loại bỏ cholesterol khỏi hệ tuần hoàn hiệu quả hơn.
Điểm đáng chú ý là PCSK9 vốn đã trở thành một mục tiêu quan trọng trong điều trị cholesterol. Một số phương pháp hiện nay đã nhắm vào protein này, gồm thuốc kháng thể đơn dòng như evolocumab và alirocumab, cũng như thuốc inclisiran - một liệu pháp dựa trên siRNA giúp giảm sản xuất PCSK9.
PPRH có thể trở thành một hướng tiếp cận khác. Các nhà nghiên cứu cho rằng những phân tử DNA này có một số ưu điểm như chi phí tổng hợp thấp, độ ổn định cao và ít khả năng kích hoạt phản ứng miễn dịch.
Nhóm nghiên cứu cũng cho rằng phương pháp này có thể tránh được một số tác dụng phụ liên quan đến statin, đặc biệt là các vấn đề về cơ. Tuy nhiên, đây mới là nhận định dựa trên đặc tính của phương pháp, chưa phải bằng chứng lâm sàng ở người.
Các nghiên cứu tiếp theo sẽ phải đánh giá khả năng đưa PPRH đến gan, thời gian duy trì hiệu quả, liều tối ưu và các nguy cơ ngoài mục tiêu trước khi có thể tiến tới thử nghiệm trên người.
