Nguyên lý Đối trọng
Trong thử nghiệm lâm sàng (RCT) truyền thống, tình nguyện viên được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. Một nhóm được cho dùng thuốc hay văcxin thật và một nhóm được cho dùng giả dược (hay văcxin giả). Tình nguyện viên không biết mình được tiêm văcxin thật hay văcxin giả. Chính vì việc sử dụng văcxin giả nên thử nghiệm lâm sàng trở thành một vấn đề y đức.
Trong thử nghiệm lâm sàng “cách tân”, tình nguyện viên vẫn được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên, nhưng cả hai nhóm đều là văcxin hay thuốc thật. Ví dụ như một nhóm được tiêm văcxin A và một nhóm được tiêm văcxin B. Tình nguyện viên cũng không biết mình được tiêm văcxin nào. Mô hình RCT cách tân này ít có vấn đề y đức hơn mô hình truyền thống.
Để trả lời câu hỏi khi nào thì mô hình RCT truyền thống hợp lí, các Hội đồng y đức phải áp dụng Nguyên lý Đối trọng – là nền tảng đằng sau các thử nghiệm lâm sàng.
Nguyên lý Đối trọng trong thử nghiệm lâm sàng về văcxin là giả định rằng nhà nghiên cứu không biết văcxin thật có hiệu quả tốt hơn văcxin giả. Nói cách khác, nhà nghiên cứu không có cơ sở khoa học để lựa chọn 1 trong 2 liệu pháp. Giả định này cũng giống như chúng ta kiểm định giả thuyết vô hiệu: Chúng ta giả định rằng văcxin thật có hiệu quả như văcxin giả. Gọi hiệu quả của văcxin thật và giả lần lượt là P1 và P0, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng P1 = P0 hay P1 - P0 = 0. Nếu có bằng chứng cho thấy P1 < P0 mà vẫn làm thử nghiệm RCT thì nhà nghiên cứu vi phạm Nguyên lý Đối trọng, vi phạm y đức.
Chẳng hạn như khi Pfizer và AstraZeneca thử nghiệm văcxin, họ không biết văcxin có hiệu quả hơn placebo (văcxin giả) hay không. Và, trong tình huống khẩn cấp, thử nghiệm lâm sàng theo mô hình truyền thống của họ đáp ứng Nguyên tắc Đối trọng.
Nguyên lý Đối trọng còn mở rộng sang cấp độ cá nhân: Bác sĩ (hay người chăm sóc bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng) hoàn toàn không biết gì về tác dụng hay tác hại của văcxin đối với tình nguyện viên. Nói cách khác, bác sĩ không hề biết văcxin thật hữu hiệu như văcxin giả.
Thử nghiệm thứ phát
Thử nghiệm thứ phát là một khái niệm tương đối mới, nhưng rất liên quan đến tình hình hiện nay về thử nghiệm văcxin. Trên thế giới có rất nhiều văcxin đang được phát triển và đã qua thử nghiệm giai đoạn I và II. Nhưng đồng thời, đã có một số văcxin được “chứng minh” là có hiệu quả tốt (Pfizer, Moderna, JJ, AstraZeneca...). Câu hỏi đặt ra là thử nghiệm RCT truyền thống có còn thích hợp hay không, có đáp ứng Nguyên lý Đối trọng không?
Quan điểm chung là không vì chúng ta đã có văcxin có hiệu quả. Nếu thử nghiệm văcxin mới theo mô hình RCT truyền thống, phân nửa tình nguyện viên sẽ được tiêm chủng văcxin giả và điều này đặt ra vấn đề y đức. Tình nguyện viên sẽ hỏi "Tại sao bác sĩ tiêm văcxin giả trong khi có văcxin thật đã được chứng minh là có hiệu quả?". Bác sĩ rất khó trả lời, bởi vì nguyên tắc đầu tiên của y khoa là trước hết không hại người. Thành ra, các hội đồng y đức nghiêng về mô hình thử nghiệm cách tân. Theo mô hình này, nhà nghiên cứu được phép thử nghiệm văcxin mới, nhưng với điều kiện không có nhóm văcxin giả. Thay vì dùng văcxin giả làm nhóm chứng, nhà nghiên cứu dùng văcxin hiện hành đã được phê chuẩn và đang được sử dụng. Điều này không vi phạm y đức vì nhà nghiên cứu vẫn không biết văcxin mới có hiệu quả bằng hay thấp hơn văcxin hiện hành và do đó, thử nghiệm này đáp ứng Nguyên lý Đối trọng.
Với mô hình RCT cách tân tình nguyện viên đều có lợi vì họ không phải tiêm văcxin giả. Nhưng vấn đề đặt ra là làm sao diễn giải kết quả nghiên cứu? Giả dụ như sau khi nghiên cứu xong, kết quả cho thấy xác suất bị nhiễm ở nhóm văcxin hiện hành là 1.0%, và nhóm văcxin mới (đang thử nghiệm) là 1.2%. Chúng ta có thể nào nói văcxin mới tốt hơn văcxin hiện hành? Câu trả lời là còn tùy thuộc vào cỡ mẫu nghiên cứu (tức bao nhiêu tình nguyện viên trong mỗi nhóm).
Nhưng số cỡ mẫu lại tuỳ thuộc vào giả thuyết nghiên cứu. Giả thuyết nghiên cứu là văcxin mới không thấp hơn văcxin hiện hành nhưng như vậy thì nhà nghiên cứu phải xác định ngưỡng khác biệt giữa hai nhóm bao nhiêu để được xem là "không thấp" hơn văcxin hiện hành. Gọi P1 và P2 là xác suất nhiễm ở nhóm văcxin mới và văcxin hiện hành, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng: (P1 - P2) < d. Nếu sự khác biệt giữa P1 và P2 dưới ngưỡng d, nhà nghiên cứu có thể nói rằng văcxin mới không thấp hơn văcxin hiện hành. Do đó, cần phải xác định d.
Ví dụ, nếu P1 là 1.0% và P2 là 1.5%, và nếu d = 0.9% (rất rộng rãi) thì có thể xem là không thấp hơn. Với xác suất dương tính giả là 5% và độ nhạy nghiên cứu là 90%, nhà nghiên cứu cần 36.800 người. Trong số đó, phân nửa sẽ tiêm văcxin mới và phân nửa sẽ tiêm văcxin hiện hành. Dĩ nhiên, kết quả tính toán đó tuỳ thuộc vào các giả định trên. Nhưng kết quả đó cũng cho thấy rằng một thử nghiệm lâm sàng theo "mô hình cách tân" (tức 2 văcxin thật) để đáp ứng Nguyên lý Đối trọng, thì nhà nghiên cứu cần phải tuyển ít nhất là 37.000 tình nguyện viên.
Vì vậy, trong bối cảnh hiện nay, nếu một nhà sản xuất văcxin Việt Nam muốn thử nghiệm văcxin mới, họ nên chọn mô hình cách tân với 2 văcxin thật (thay vì mô hình truyền thống với nhóm văcxin giả) để đảm bảo lợi ích và giảm thiểu phản ứng phụ cho tất cả tình nguyện viên.
GS Nguyễn Văn Tuấn (Giám đốc Chương trình Nghiên cứu di truyền dịch tễ học và loãng xương thuộc Viện nghiên cứu Y khoa Garvan, Australia)
